Het verband tussen depressies en het darmstelsel

Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie lijden wereldwijd zo’n 300 miljoen mensen aan een depressie, wat gelijkstaat aan 4,4% van de wereldbevolking.1, 2 Serotonineheropnameremmers (SSRI’s) zijn al jarenlang de belangrijkste behandelingsmethode tegen depressie, maar deze werken lang niet bij alle personen: bij slechts een op drie slaat het middel aan.3 Onderzoekers zijn daarom dieper gaan graven naar de mogelijke oorzaken van depressie. Eén interessante uitkomst is dat ontstekingen in de darm bijdragen aan het ontstaan van depressie. Dat heeft de weg geopend naar een geheel nieuwe aanpak: darmsanering in combinatie met de suppletie van probiotica. De resultaten zijn indrukwekkend.

In dit artikel gaan we in op dit nieuwe paradigma over depressie, op de vraag hoe de hersenen en de darmen met elkaar communiceren en wat onderzoek ons laat zien over het gebruik van probiotica tegen depressie.

De veranderende paradigma’s van depressie

Gedurende lange tijd ging men ervan uit dat depressie veroorzaakt werd door een tekort aan neurotransmitters als serotonine, ook bekend als het ‘geluksstofje’. Dit ‘serotoninemodel’ van depressie heeft geleid tot het wijdverspreide gebruik van selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI’s), die in essentie de serotonineniveaus in de hersenen verhogen. Hoe deze verstoring in het evenwicht van de neurotransmitters ontstond, begreep men echter niet volledig en vaak nam men aan dat dit genetisch bepaald was. De laatste jaren zijn echter ook allerlei andere factoren in verband gebracht met depressie, waaronder omgeving, voedingspatroon en levensstijl. Interessant is dat de grote gemene deler van die verschillende factoren vaak een chronische ontsteking  was.

Diverse studies linkten cytokinen – de chemische boodschappers die vrijkomen tijdens het ontstekingsproces – aan het ziektebeeld van depressie. In een reeks meta-analyses, transversale onderzoeken en longitudinale studies zijn de concentraties van pro- en anti-inflammatoire cytokinen in het bloed van patiënten die leden aan depressie vergeleken met een grote controlegroep. In al deze studies waren de perifere niveaus van IL-6, IL-10, IL-12, IL-13 en TNF-α over het algemeen verhoogd, terwijl de niveaus van IFN-γ vaak lager bleken bij patiënten die leden aan een depressie.4–6 Ontstekingsmarkers zoals CRP en IL-6 bleken hoger bij tot 50% van de patiënten die leden aan klinische depressie.7 In een studie onder meer dan 1.000 vrouwen, lokte een stijging van CRP een depressie uit,8  terwijl andere studies aantoonden dat de symptomen van depressie verdwenen als de ontstekingswaarden daalden naar normaal.9 Interessant was dat zelfs bij gezonde individuen, tekenen van depressie vaak samengingen met verhoogde ontstekingsniveaus.10

Deze cytokinen lijken middel van verschillende mechanismen symptomen van depressie op te wekken. Wanneer het ontstekingsniveau hoog is,  wordt het indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) enzym gestimuleerd dat tryptofaan omzet in kynurenine. Dit zorgt voor twee dingen:

  • het verlaagt de niveaus van tryptofaan die beschikbaar zijn om serotonine aan te maken, waardoor de serotonineniveaus afnemen,
  • er komen metabolieten van het kynurenine-pathway vrij zoals 3-hydroxy-kynurenine (3-OH-KYN) en chinolinezuur (QUIN), die giftige effecten hebben op de hersenfunctie.

Het eerst punt is duidelijk: minder serotonine wordt al gelinkt met depressie. Maar 3-OH-KYN kan oxidatieve stress veroorzaken door de productie van reactieve oxidesoorten (ROS) te verhogen, terwijl QUIN de hippocampale N-methyl-D-aspartaat (NMDA) receptoren kan overstimuleren, wat leidt tot apoptose en hippocampale atrofie. Beide worden geassocieerd met depressie.11

Als gevolg van ontstekingen wordt overigens ook de productie van neopterine wordt gestimuleerd ten koste van tetrahydrobiopterine (BH4). Dit kan een impact hebben op de aanmaak van neurotransmitters, zoals serotonine en dopamine, aangezien BH4 een cruciale rol speelt in hun synthese. Vanaf dit moment kunnen verschillende symptomen, zoals een gebrek aan plezier in het geval van serotonine en een gebrek aan motivatie in het geval van dopamine, tot uiting komen.

Zoals we zien heeft een ontsteking zeer specifieke effecten op de hersenen. De oorzaken van ontstekingen zijn divers, variërend van fysieke en psychische stress tot vervuiling, infectie, alcohol en slechte voedingsgewoonten.12–14 

Darmstoornissen blijken echter ook een sleutelfactor te zijn. Systemische ontsteking verandert het darmmicrobioom radicaal12–14 – en dat heeft weer z’n weerslag op de hersenen: onderzoekers hebben sterke correlaties ontdekt tussen het darmflora-microbioom en de gezondheid van de hersenen.15  In feite zijn er verschillen vastgesteld in specifieke groepen darmbacteriën die aanwezig zijn bij mensen met depressie, angst en verminderde hersenfunctie.16

Hoe de darmen en de hersenen communiceren

De nervus vagus verbindt de hersenen met verschillende delen van de darmen, waaronder de maag, de pancreas en het darmstelsel. Deze ‘link’ zorgt er ook voor dat de darmen veel invloed hebben op de hersenen.17 Dit ingewikkelde bidirectionele netwerk is een centraal communicatiemiddel tussen lichaam en geest. Dit werkt als een pad voor zaken als eetlustregulatie en ‘darminstincten’, maar als het misgaat kan het fungeren als een kanaal voor gevoelens van depressie en angst.

In tegenstelling tot de hersenen zijn de darmen bedoeld om in contact te staan met indringers uit de buitenwereld. Via de darmwand worden de meeste voedingsstoffen, water en lipiden opgenomen in de bloedstroom. Microben, grote voedseldeeltjes en andere antigenen kunnen deze barrière echter niet voorbij – niet als darmstelstel gezond is tenminste. Het behoud van de integriteit van het darmstelsel is dan ook van groot belang om te zorgen dat alleen wat als veilig beschouwd wordt, doordringt tot de interne lichaamssystemen. Om die reden herbergt het darmstelsel het grootste deel van onze afweercellen – het GALT: darmgeassocieerd lymfoïd weefsel – die het mogelijk maken om deze interacties met vreemde stoffen aan te kunnen.18

Een andere centrale karakteristiek van de darmen is het microbioom. Het darmmicrobioom bestaat uit miljarden bacteriën, virussen, schimmels en andere microscopische levende organismen, waarnaar we collectief verwijzen als ‘microben.’ Het evenwicht tussen deze microben is van groot belang voor het ecosysteem van ons lichaam. Wanneer dit evenwicht verstoord wordt, kan dit een systemisch effect hebben op het algemene functioneren van het lichaam. Het heeft impact op de spijsvertering, de immuniteit en zelfs de gezondheid van de hersenen. Wanneer de ontstekingsniveaus in de darmen toenemen kunnen inflammatoire agenten, zoals cytokinen, zich namelijk naar de hersenen verplaatsen, 19 vooral via de nervus vagus.

‘Dysbiose’ kan de integriteit van de darmwand verder beschadigen en leiden tot verhoogde darmdoorlaatbaarheid of een ‘lekkende darm’. Wanneer dit gebeurt, kunnen LPS (lipopolysacchariden – endotoxines die aangetroffen worden in het buitenste membraan van gram-negatieve bacteriën zoals E. coli) de bloedstroom binnendringen, de bloed-hersenbarrière doorbreken en nog meer ontstekingen in de hersenen veroorzaken.

De rol van probiotica

Omdat een ontregeling van het microbioom en daaropvolgende ontsteking een factor zijn voor symptomen van depressie,20 hebben onderzoekers de rol onderzocht die probiotica spelen in het beheersen van deze symptomen.

In een gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek van acht weken, kregen patiënten met een zware depressie een combinatie toegediend van Lactobacillus acidophilusLactobacillus casei en Bifidobacterium bifidum, of een placebo. Na afloop van het onderzoek, merkte men significante verschillen in de stemming (geëvalueerd met behulp van de vragenlijst Beck Depression Inventory), maar ook werd onder de ‘probiotica-groep’ een significante afname vastgesteld van serum insuline, insulineresistentie en serum C-reactief proteïne.21 Verder was sprake van een stijging van het glutathion (GSH)-niveau in de interventiegroep vergeleken met de placebogroep.21

Een ander onderzoek toonde aan dat orale probiotica, met name van de Lactobacilli-genera, depressieve en angstige gedragsmatige symptomen afzwakten.22 Deze specifieke proef was nog onder muizen, maar uit een recente meta-analyse en een systematische review van human controlled clinical trials, bleek dat het gebruik van probiotica inderdaad een significant effect heeft op depressiesymptomen, met een verhoogd effect wanneer de resultaten beperkt waren tot alleen psychiatrische steekproeven. 23

Hoewel verder onderzoek nodig is om de specifieke impact van doses en stammen op de chemie van de hersenen te doorgronden, is één ding op dit ogenblik al duidelijk: het risico van het therapeutische gebruik van probiotica is laag dankzij het multimodale effect ervan.


Belangrijke punten

  • Volgens de Wereldgezondheidsorganisatie, lijden meer dan een geschatte 300 miljoen mensen aan depressie, wat overeenkomt met 4,4% van de wereldbevolking.
  • Net zoals bij obesitas, hartziekten en diabetes zijn de oorzaken bij depressie eerder inflammatoir dan neurologisch. Verhoogde ontstekingswaarden kunnen van invloed zijn op het vermogen van het lichaam om belangrijke neurotransmitters als serotonine en dopamine aan te maken.
  • De nervus vagus verbindt de hersenen en de darmen. Dit maakt tweerichtingscommunicatie en beïnvloeding mogelijk.
  • In tegenstelling tot de hersenen zijn de darmen bedoeld om in contact te staan met indringers uit de buitenwereld. Wanneer het ontstekingsniveau in de darmen echter toeneemt, kan dit leiden tot een verhoogd ontstekingsniveau in de hersenen.
  • Deze inflammatoire kettingreactie kan in gang gezet worden door een aantal zaken. De consumptie van verwerkt voedsel met een lage voedingswaarde, het ervaren van reële of gepercipieerde stress, infecties en vervuiling kunnen het darmmicrobioom allemaal radicaal wijzigen en zo een inflammatoire respons uitlokken.
  • Diverse studies tonen aan dat een gezond darmmicrobioom essentieel is om de hersenen gezond te houden; bij patiënten met depressie zijn de ontstekingsmarkers meestal verhoogd.

Verwijzingen

  1. Vos, T., et al (2015) ‘Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 301 acute and chronic diseases and injuries in 188 countries, 1990–2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013.’ Lancet, 386(9995), pp. 743-800.
  2. (2017) ‘Depression and Other Common Mental Disorders Global Health Estimates.’ Retrieved from: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/254610/1/WHO-MSD-MER-2017.2-eng.pdf.
  3. John M (2005) ‘Eisenberg Center for Clinical Decisions and Communications Science JMEC for CD and C. Treatment Options When Your SSRI Antidepressant Is Not Working Well.’ Agency for Healthcare Research and Quality (US).
  4. Köhler, C. A., et al (2017) ‘Peripheral cytokine and chemokine alterations in depression: a meta-analysis of 82 studies.’ Acta Psychiatr Scand, 135(5), pp. 373-387.
  5. Himmerich, H., et al (2019) ‘Cytokine Research in Depression: Principles, Challenges, and Open Questions.’ Front Psychiatry, 10, pp. 30.
  6. Kim J-M, et al (2018)’ Changes in pro-inflammatory cytokine levels and late-life depression: A two year population based longitudinal study.’ Psychoneuroendocrinology, 90, pp. 85-91.
  7. Kiecolt-Glaser, J, K., et al (2015) ‘Inflammation: Depression Fans the Flames and Feasts on the Heat. Am J Psychiatry, 172(11), pp. 1075-1091.
  8. Pasco, JA., et al (2010) ‘Association of high-sensitivity C-reactive protein with de novo major depression.’ Br J Psychiatry, 197(5), pp. 372-377.
  9. Dahl J, et al (2014) ‘The plasma levels of various cytokines are increased during ongoing depression and are reduced to normal levels after recovery.’ Psychoneuroendocrinology, 45, pp. 77-86.
  10. Haroon E, et al (2012) ‘Psychoneuroimmunology Meets Neuropsychopharmacology: Translational Implications of the Impact of Inflammation on Behavior’ Neuropsychopharmacology, 37(1), pp. 137-162.
  11. Mangoni A (1974) ‘kynurenine and depression.’ Adv Biochem Psychopharmacol, 11, pp. 293-298.
  12. Zinöcker MK and Lindseth IA (2018) ‘The Western Diet-Microbiome-Host Interaction and Its Role in Metabolic Disease.’ Nutrients, 10(3).
  13. Maier L, et al (2018) ‘Extensive impact of non-antibiotic drugs on human gut bacteria.’ Nature, 555(7698), pp. 623-628.
  14. Karl JP, et al (2018) ‘Effects of Psychological, Environmental and Physical Stressors on the Gut Microbiota.’ Front Microbiol, 9, pp. 2013.
  15. Dinan TG and Cryan JF (2017) ‘Microbes, Immunity, and Behavior: Psychoneuroimmunology Meets the Microbiome.’ Neuropsychopharmacology, 42(1), pp. 178-192.
  16. Bercik P, et al (2011) ‘The Intestinal Microbiota Affect Central Levels of Brain-Derived Neurotropic Factor and Behavior in Mice.’ Gastroenterology, 141(2), pp. 599-609.
  17. Dinan TG and Cryan JF (2017) ‘The Microbiome-Gut-Brain Axis in Health and Disease.’ Gastroenterol Clin North Am, 46(1), pp. 77-89.
  18. Smolinska S, et al (2016) Biology of the Microbiome 1.’ Gastroenterol Clin North Am, 46(1), pp. 19-35.
  19. Jacka FN (2017) ‘Nutritional Psychiatry: Where to Next?’ EBioMedicine, 17, pp. 24-29.
  20. Dinan TG and Cryan JF (2015) ‘The impact of gut microbiota on brain and behaviour.’ Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 18(6), 552-558.
  21. Akkasheh G, et al (2016) ‘Clinical and metabolic response to probiotic administration in patients with major depressive disorder: A randomized, double-blind, placebo-controlled trial’ Nutrition, 32(3), pp. 315-320.
  22. Li N, et al (2018) ‘Oral Probiotics Ameliorate the Behavioral Deficits Induced by Chronic Mild Stress in Mice via the Gut Microbiota-Inflammation Axis.’ Front Behav Neurosci, 12, pp. 266.
  23. Liu RT, et al (2019) ‘Prebiotics and probiotics for depression and anxiety: A systematic review and meta-analysis of controlled clinical trials.’ Neurosci Biobehav Rev, 102, pp. 13-23.